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Salute

Alzheimer: l'enzima che cancella la memoria

Interrompendo la sua azione gli scienziati del MIT sono riusciti a ripristinare la capacità di ricordare nei topi malati

Nel cervello dei malati di Alzheimer avviene una serrata genetica: i geni che servono per formare nuovi ricordi vengono spenti e questo causa il declino cognitivo tipico delle persone colpite da questa terribile malattia, in aumento e ancora senza cura. Ma se la perdita di memoria fosse reversibile, invertendo proprio il meccanismo che la causa? Lo sostengono i ricercatori del MIT che hanno appena pubblicato i risultati da loro ottenuti sui topi sulla rivista Cell Reports. Per farlo hanno bloccato un enzima responsabile della serrata. Si chiama HDAC2 e il suo meccanismo perverso consiste nello spegnere i geni ammassandoli insieme in modo così compatto da impedire loro di essere espressi.

Centrare il bersaglio

Il meccanismo è noto da anni, non siamo quindi al primo tentativo di trovare un modo per bloccare l'azione di questo enzima. Il principale ostacolo consiste nel fatto che tutti i farmaci fino ad ora messi a punto bloccano anche altri membri della famiglia HDAC, con possibili effetti collaterali tossici. La peculiarità dello studio del MIT consiste nell'essere riusciti a intervenire solo sul singolo enzima, interrompendo la sua interazione con un gene chiamato Sp3 al quale l'enzima si lega per portare a termine la sua missione distruttiva.

Bloccare questo meccanismo può offrire spiragli terapeutici per curare la perdita di memoria nei pazienti affetti da Alzheimer. "Pensiamo che HDAC2 funga da regolatore principale dell'espressione genica della memoria", spiega Li-Huei Tsai, direttrice dell'Istituto Picower per l'apprendimento e la memoria del MIT e autrice anziana dello studio. "E nella malattia di Alzheimer è presente in grandi quantità così causa un blocco epigenetico dell'espressione dei geni della memoria. Se riusciamo a rimuovere il blocco, inibendo l'attività di HDAC2 o riducendone i livelli, possiamo ripristinare l'espressione di tutti i geni necessari per l'apprendimento e la memoria".

La chiave è una proteina

Per trovare un sistema di bersagliare in modo più preciso HDAC2, evitando di colpire come fanno alcuni farmaci anche HDAC-1, enzima necessario per la produzione di globuli bianchi e globuli rossi, Tsai ha deciso di identificare le proteine che aiutano l'enzima a legarsi ai geni necessari per la formazione dei ricordi. Analizzando i dati di espressione genica post-mortem nel cervello di pazienti con Alzheimer e senza, i ricercatori hanno trovato una correlazione quasi perfetta tra i livelli di HDAC2 e il gene Sp3. Allora si sono chiesti cosa accadrebbe abbassando i livelli di Sp3 su un modello animale della malattia. Nei topi la disattivazione di Sp3 ha ripristinato la capacità di formare ricordi a lungo termine.

Il frammento di proteina che i ricercatori hanno usato per bloccare l'interazione tra l'enzima e il gene in questo studio sui topi è composto da 90 aminoacidi, quindi è probabilmente troppo grande per poterlo utilizzare come farmaco. Gli autori sperano di identificare un segmento più piccolo che potrebbe essere comunque ancora efficace oppure trovare un altro composto chimico in grado di interferire nell'interazione tra Sp3 e HDAC2. Ma siccome Sp3 non è l'unico gene a interagire con HDAC2, Tsai spera di poterne indagare altri alla ricerca di ulteriori potenziali target terapeutici. E chissà, magari lo stesso approccio potrebbe essere utile per la cura di altri disturbi che coinvolgono livelli elevati di HDAC2, come il disturbo post-traumatico da stress.

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