Nell'inverno 1569 una grande valanga si staccò dalle pendici sopra il passo della Portella. Fu il primo incidente sul Gran Sasso riportato dalle cronache di Francesco De Marchi, ingegnere ed alpinista (fu il primo a compiere la scalata della cima più alta della catena appenninica). Le vittime dell'incidente furono 18, travolte dalla massa nevosa in seguito alle precipitazioni eccezionali di quell'inverno.
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È rimasta impressa nella memoria locale la tragedia di Fonte Vetica, sotto il Monte Bolza. Era il 13 ottobre 1919 quando il pastore Pupo Nunzio di Roio fu colto da una improvvisa bufera di neve che anticipò un rigido inverno. Con il pastore morirono i suoi due figli piccoli e la moglie che aveva disperatamente cercato di raggiungerli e che non aveva retto al dolore. Nella tormenta persero la vita anche 5.000 pecore tra gli alpeggi del Gran Sasso.
Dieci anni dopo, nel 1929, fu la volta di due studenti alpinisti rimasti bloccati dalle avverse condizioni meteorologiche. Mario Cambi ed Emilio Cichetti rimasero isolati all'interno del rifugio Garibaldi, senza che i soccorritori potessero raggiungerlo. Cicchetti morì nel tentativo di raggiungere il paese di Pietracamela quando era a meno di 3 km dall'abitato. Nel 1942 la famosa guida ampezzana Ignazio di Bona fu travolto dalla valanga nel tentativo di soccorrere alcuni sciatori rimasti bloccati nella neve.
Venne la guerra ed il Gran Sasso fu teatro della liberazione di Benito Mussolini da parte dei parà tedeschi di Otto Skorzeny. Durante l'azione nota come "Operazione Quercia" furono uccisi il carabiniere Giovanni Natali e la guardia forestale Pasqualino Vitocco, oltre a diversi feriti tedeschi causati dallo schianto di uno degli alianti atterrati a Campo Imperatore.
Passano pochi giorni dalla liberazione di Mussolini quando le pendici del Gran Sasso echeggiano il rombo assordante dei B-25 dell'Usaaf. Il loro obiettivo sono gli snodi ferroviari de L'Aquila. Dalle pance dei bombardieri piovono le bombe che generano una tragedia nella tragedia. I convogli colpiti dagli ordigni trasportavano prigionieri alleati e italiani, tra cui alcune tra le famiglie deportate dal ghetto di Roma. Muoiono oltre 200 persone.
Il 15 settembre 1970,durante gli scavi per la costruzione del traforo del Gran Sasso, la "talpa" scavatrice provocò la foratura di un serbatoio sotterraneo naturale d'acqua. La pressione altissima provoca l'allagamento di parte dell'abitato di Assergi.
Il 16 agosto 2002 un altro incidente generato dall'opera dell'uomo: dai Laboratori dell'INFN nelle viscere del Gran Sasso fuoriescono da un recipente 50 litri di trimetilbenzene causando l'inquinamento della falda acquifera a valle del massiccio.
