Dario Franceschini ha scelto di raccontare pubblicamente la malattia di Parkinson che lo ha colpito, dopo quasi sei anni dalla diagnosi arrivata nel novembre 2020. A insospettirlo erano stati alcuni segnali apparentemente banali: un amico aveva notato qualcosa di strano nel movimento delle mani, mentre Graziano Delrio, medico e allora senatore, gli aveva fatto notare che trascinava i piedi. Il Parkinson è una malattia neurodegenerativa progressiva, legata alla perdita dei neuroni che producono dopamina, soprattutto nella substantia nigra, piccola struttura del mesencefalo alla base del cervello che è ricca -appunto- di neurotrasmettitori che coordinano i movimenti volontari. Quando la dopamina diminuisce, il controllo dei movimenti si altera: compaiono lentezza, rigidità, tremore e difficoltà nella deambulazione. Ma possono esserci anche disturbi del sonno, dell’olfatto, dell’umore e altri sintomi non motori. La diagnosi resta soprattutto clinica: non esiste un singolo esame capace di confermare da solo la malattia. Le terapie attuali, dalla levodopa alla stimolazione cerebrale profonda nei casi selezionati, possono controllare efficacemente molti sintomi, ma non eliminano la causa della neurodegenerazione. Attualmente, le terapie dopaminergiche funzionano abbastanza bene soprattutto sui sintomi motori. La levodopa riduce in modo significativo rigidità, lentezza dei movimenti e, spesso, tremore, con un beneficio che può tradursi in un netto miglioramento dell’autonomia e della qualità di vita. Rispetto agli agonisti dopaminergici, farmaci che imitano l’azione della dopamina nel cervello, stimolando direttamente i suoi recettori, la levodopa offre in genere un controllo motorio superiore, con una differenza che negli studi tende a diventare più evidente con il passare degli anni: le linee guida dell’American Academy of Neurology riportano un vantaggio statisticamente significativo della levodopa a 2, 4 e 5 anni. Il limite è che l’effetto è sintomatico: i farmaci non arrestano la perdita dei neuroni dopaminergici. Con la progressione della malattia possono inoltre comparire fluttuazioni «on-off» e discinesie, cioè movimenti involontari legati alla terapia. È proprio questo il limite che le nuove terapie cellulari e geniche cercano di superare, ed è proprio sulla neurodegenerazione che si sta spostando la ricerca. L’obiettivo non è più soltanto compensare la dopamina che manca, ma provare a riparare il circuito nervoso danneggiato.
Le staminali provano a “sostituire” i neuroni
La sperimentazione più suggestiva arriva dalla Svezia. Lo studio STEM-PD, pubblicato su Nature Medicine, ha utilizzato cellule staminali trasformate in progenitori di neuroni dopaminergici e le ha trapiantate nel cervello di otto persone con Parkinson. A un anno dal trattamento, le cellule risultavano sopravvissute e non sono emersi problemi di sicurezza gravi attribuiti al trapianto. Soprattutto, sei dei sette pazienti arrivati al controllo dei dodici mesi hanno potuto ridurre la terapia dopaminergica. È il dato che ha fatto più rumore, ma va letto con cautela. Otto pazienti sono troppo pochi per parlare di cura, e il periodo di osservazione è ancora breve. Lo studio serviva soprattutto a verificare sicurezza e fattibilità. Bisognerà capire quanto a lungo le cellule resteranno funzionanti e se il beneficio clinico sarà stabile. Il principio, tuttavia, è nuovo rispetto alla farmacologia tradizionale: se la malattia di Parkinson distrugge i neuroni che producono dopamina, la medicina rigenerativa tenta di rimpiazzarli con neuroni nuovi. Non è l’unica sperimentazione. Negli ultimi anni sono arrivati altri risultati preliminari con cellule derivate da staminali, segno che quella che sembrava una prospettiva lontana sta entrando nella sperimentazione clinica.
Dalla terapia genica ai nuovi farmaci
La seconda strada è la terapia genica. Un’altra sperimentazione pubblicata su Nature Medicine ha testato BBM-P002, una terapia progettata per consentire alle cellule cerebrali di produrre gli enzimi necessari alla sintesi della dopamina. Il primo obiettivo era la sicurezza. Nei dieci pazienti trattati non sono emersi problemi di tossicità dose-limitante attribuiti alla terapia a dodici mesi. Anche in questo caso, però, siamo ancora alla fase iniziale: non è stato dimostrato che il trattamento riesca a fermare la progressione della malattia. Più vicino alla pratica clinica è invece il tavapadon, un nuovo farmaco dopaminergico studiato in pazienti con Parkinson nelle fasi iniziali. I risultati di fase 3 pubblicati su The Lancet Neurology hanno mostrato un miglioramento dei sintomi motori rispetto al placebo. Non è una terapia capace di arrestare la neurodegenerazione, ma potrebbe diventare una nuova opzione per il controllo della malattia. Sono tre approcci diversi, ma raccontano la stessa evoluzione della ricerca: stimolare meglio la dopamina, farla produrre direttamente dal cervello oppure sostituire le cellule che non sono più in grado di produrla. La vera sfida resta però ancora più a monte: capire la malattia di Parkinson abbastanza presto da poter intervenire prima che siano andati perduti troppi neuroni. Per questo si cercano biomarcatori capaci di individuare la malattia nelle sue fasi iniziali, compresi quelli legati all’alfa-sinucleina, una proteina coinvolta nei processi patologici. La cura, dunque, non c’è ancora. E sarebbe scorretto trasformare risultati ottenuti su piccoli gruppi di pazienti in una promessa di guarigione. Ma qualcosa è cambiato. Per la prima volta diverse linee di ricerca stanno cercando non soltanto di compensare ciò che il Parkinson ha distrutto, ma di intervenire direttamente sul cervello malato. È ancora sperimentazione. Ma è una sperimentazione che prova, finalmente, a rispondere alla domanda più difficile: non come convivere meglio con il Parkinson, ma come cambiare la storia naturale della malattia.