Il melanoma sta entrando in una nuova fase della ricerca: dopo la rivoluzione dell’immunoterapia, il risultato dello studio INTerpath-001 apre la strada a una strategia in cui il sistema immunitario non viene soltanto liberato dai suoi freni, ma viene anche istruito a riconoscere le caratteristiche specifiche del tumore. Il vaccino personalizzato a mRNA viene costruito a partire dalle mutazioni del singolo melanoma e associato a pembrolizumab. Ma la partita contro il tumore passa anche dalla diagnosi precoce, soprattutto nelle sedi più difficili da osservare. Paolo Ascierto, ordinario di Oncologia all’Università Federico II di Napoli, uno dei massimi esperti mondiali di melanoma e coordinatore dello studio per l’Italia, racconta in questa intervista come funziona la nuova strategia, quali sono le prospettive dei vaccini terapeutici e perché anche parrucchieri ed estetisti possono diventare sentinelle nella prevenzione del melanoma.
Professor Ascierto, lei è il coordinatore dello studio per l’Italia ed è stato il primo oncologo italiano a seguire un paziente in questa sperimentazione. Che cosa può raccontarci dell’esperienza clinica di quel paziente? Quali effetti, positivi o avversi, avete osservato nel corso del trattamento?
Una precisazione: il primo paziente italiano è stato trattato al Pascale di Napoli nel gennaio 2024. Ma sul singolo caso dobbiamo essere rigorosi. INTerpath-001 è uno studio randomizzato in doppio cieco: né il paziente né noi medici sappiamo se abbia ricevuto il vaccino personalizzato insieme a pembrolizumab, oppure pembrolizumab più placebo. Per questo non sarebbe scientificamente corretto attribuire al vaccino ciò che osserviamo nel singolo paziente, né in termini di efficacia né di effetti collaterali.
Oggi sappiamo che il vaccino personalizzato, associato all’immunoterapia, ha ridotto significativamente il rischio di recidiva e di metastasi. Ma che cosa succede concretamente dentro il corpo del paziente dopo l’iniezione? Qual è il momento in cui il sistema immunitario “capisce” che il tumore è il nemico?
Il sistema immunitario riconosce come nemico ciò che identifica come estraneo, attraverso segnali di riconoscimento chiamati antigeni. Normalmente non attacca i nostri tessuti perché li ha imparati a riconoscere come propri durante il suo sviluppo. Il tumore, però, accumula mutazioni e produce sostanze nuove che il sistema immunitario non riconosce: i neoantigeni. Il problema è che il tumore è molto intelligente: anche quando viene identificato come estraneo, può attivare dei veri “freni” della risposta immunitaria, bloccandola prima che riesca a ucciderlo. È qui che vaccino e immunoterapia lavorano insieme. Analizzando geneticamente il tumore del singolo paziente individuiamo le mutazioni e, con algoritmi sofisticati, selezioniamo fino a 34 neoantigeni, quelli più adatti a provocare una risposta efficace. Su questi viene costruito il vaccino personalizzato a mRNA, che dopo l’iniezione presenta al sistema immunitario queste “fotografie segnaletiche” del nemico, aiutandolo a sviluppare linfociti T diretti contro quelle caratteristiche.
Il paziente che ha trattato al Pascale poteva ricevere, secondo il disegno dello studio, anche il placebo. Quanto è difficile per un oncologo seguire un paziente sapendo che potrebbe non aver ricevuto il farmaco sperimentale? E quali segnali clinici possono far pensare che il vaccino stia realmente funzionando?
Un aspetto importante: il paziente non aspetta che il vaccino sia pronto per iniziare la terapia. Il trattamento con pembrolizumab comincia prima, mentre il campione del tumore viene analizzato geneticamente per selezionare i neoantigeni e produrre il vaccino. Non appena pronto, viene aggiunto al pembrolizumab — o, nel braccio di controllo, al placebo. Tutti i pazienti ricevono comunque pembrolizumab, terapia standard ed efficace. Non possiamo capire dall’andamento clinico quale componente sia stata somministrata: questi pazienti sono stati operati e non hanno malattia visibile da misurare, perché l’obiettivo è eliminare eventuali cellule tumorali microscopiche residue e impedire che il melanoma ritorni. Il vero segnale di efficacia, quindi, è il tempo: vedere se la malattia ricompare o se emergono metastasi a distanza.
Lei ha definito il sistema immunitario una sorta di “Harley Davidson”. Che cosa dobbiamo ancora imparare a fare per trasformare questa potenza in un’arma sempre più precisa contro il cancro, senza provocare danni ai tessuti sani?
Il sistema immunitario è come una Harley: un motore potentissimo, ma la potenza da sola non basta — bisogna saperla controllare e indirizzare. Con l’immunoterapia abbiamo imparato a togliere alcuni freni che il tumore usa per bloccarlo, restituendo ai linfociti la possibilità di attaccare. Ma togliere i freni ha un prezzo: un sistema troppo attivo può riconoscere come estranei anche tessuti sani, causando effetti collaterali immunologici. La sfida oggi non è rendere il sistema immunitario più potente, ma più preciso. È qui che il vaccino personalizzato diventa interessante: se l’immunoterapia toglie i freni, il vaccino indica con maggiore precisione dove andare e cosa colpire, attraverso i neoantigeni specifici di quel tumore.
Gli effetti collaterali: che cosa avete osservato nei pazienti trattati con la combinazione vaccino più immunoterapia? Possiamo aspettarci un profilo di tossicità simile a quello dell’immunoterapia tradizionale oppure il vaccino introduce effetti nuovi?
I dati completi di sicurezza dello studio di fase III non sono ancora stati presentati, quindi sarebbe prematuro trarre conclusioni definitive. Sappiamo già, però, che i due trattamenti danno effetti collaterali diversi. Il vaccino a mRNA provoca soprattutto reazioni legate alla vaccinazione: dolore o arrossamento nel punto dell’iniezione, stanchezza, febbre, brividi, dolori muscolari — generalmente transitori. Pembrolizumab ha una tossicità che conosciamo molto bene: togliendo un freno al sistema immunitario, questo può diventare troppo attivo e attaccare tessuti sani, causando infiammazioni della tiroide, dell’intestino, del fegato, dei polmoni, della pelle o di altri organi. È importante distinguere le due cose, perché attivare il sistema immunitario contro il tumore non significa aumentarne indiscriminatamente l’aggressività contro tutto l’organismo.
Il vaccino personalizzato legge le mutazioni del singolo tumore e costruisce una sorta di identikit molecolare del nemico. Quanto è davvero “personalizzata” questa terapia? Arriveremo al punto in cui ogni paziente avrà un vaccino costruito sul proprio tumore come oggi abbiamo un referto istologico?
È personalizzata nel senso più vero del termine: non scegliamo tra farmaci disponibili quello più adatto, costruiamo un farmaco specificamente per quel paziente. Dopo l’intervento, il tumore viene analizzato geneticamente e confrontato con il DNA delle cellule normali, individuando le mutazioni proprie di quel tumore. Da queste vengono selezionati fino a 34 neoantigeni, su cui si costruisce il vaccino a mRNA: il mio vaccino, se avessi un melanoma, sarebbe diverso dal suo, perché diversi sarebbero i nostri tumori. Arriveremo ad averlo con la stessa facilità con cui oggi si ottiene un esame istologico? Questa è la vera sfida. Scientificamente abbiamo dimostrato che il modello funziona; ora dobbiamo renderlo rapido, riproducibile e sostenibile su larga scala, perché produrre migliaia di vaccini diversi è molto più complesso che produrre migliaia di confezioni dello stesso farmaco.
Lei sta lavorando anche su vaccini a mRNA “fissi”, che non vengono costruiti sul singolo paziente ma colpiscono antigeni comuni a molti melanomi. È più realistico, dal punto di vista industriale e sanitario, un futuro con vaccini personalizzati per pochi o con vaccini “universali” per molti?
Il vaccino personalizzato ha un vantaggio evidente: è costruito sulle caratteristiche specifiche del tumore di quel paziente, il massimo della personalizzazione. Ma questa precisione ha un prezzo in complessità, costi e tempo, perché richiede sequenziamento, selezione dei neoantigeni e produzione del vaccino. Un vaccino “fisso” usa invece bersagli condivisi da molti tumori: può essere prodotto in anticipo, è immediatamente disponibile e molto più semplice da utilizzare su larga scala. Il concetto chiave qui è il priming: preparare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il tumore. È fondamentale perché molte combinazioni con l’immunoterapia sperimentate negli ultimi anni hanno fallito — probabilmente perché non basta aggiungere un farmaco e togliere altri freni, bisogna prima assicurarsi di avere una buona risposta antitumorale da liberare. Sarà la ricerca futura a dirci se il vantaggio teorico della personalizzazione si traduca in un priming migliore, o se un vaccino fisso ottenga risultati comparabili con tutti i vantaggi in termini di tempi, costi e accessibilità.
Se il melanoma è oggi il laboratorio più avanzato di questa tecnologia, quali sono i tumori nei quali vede le maggiori possibilità di replicare questo modello? E quali, invece, restano particolarmente difficili?
Il melanoma è stato negli ultimi anni il laboratorio dell’immunoterapia: è un tumore particolarmente immunogenico, e molte strategie nate qui sono diventate trattamenti efficaci anche in altre neoplasie. Credo possa accadere qualcosa di simile con i vaccini. Le maggiori possibilità le vediamo nei tumori dove l’immunoterapia ha già dimostrato di funzionare — polmone, rene e vescica sono esempi già oggetto di studio — perché significa che esiste una risposta antitumorale da potenziare. Non tutti i tumori, però, sono uguali: alcuni costruiscono intorno a sé un microambiente immunosoppressivo, una vera barriera che spegne o tiene lontane le difese immunitarie. In questi casi il vaccino può generare linfociti capaci di riconoscere il bersaglio, ma quei linfociti devono poi riuscire ad arrivare dentro il tumore e continuare a funzionare — una sfida molto più difficile.
Siamo davvero entrati nell’era dei vaccini terapeutici contro il cancro oppure è ancora troppo presto per usare la parola “rivoluzione”?
La storia dei vaccini contro il cancro non comincia oggi. Uno dei pionieri fu Donald Morton, chirurgo del melanoma tra i fondatori del John Wayne Cancer Institute, che sviluppò Canvaxin, vaccino terapeutico a base di cellule di melanoma — con un contributo importante anche di Napoli, grazie al professor Nicola Mozzillo e al Pascale. Erano anni in cui per il melanoma avanzato avevamo pochissimo da offrire, e riponevamo grande speranza in quella strategia. Poi arrivò la delusione: gli studi di fase III non dimostrarono il beneficio sperato e lo sviluppo fu interrotto. Ma un risultato negativo non significa che l’idea fosse sbagliata: a volte significa solo che non avevamo ancora gli strumenti giusti. Lo stesso vale per il lavoro del mio maestro Giorgio Parmiani sugli antigeni tumorali, in anni in cui l’immunoterapia dava ancora pochi risultati clinici. Poi è arrivata la prima grande rivoluzione, quella dei checkpoint inhibitors: abbiamo imparato a togliere i freni al sistema immunitario e siamo passati da una malattia metastatica quasi sempre fatale a una condizione in cui una quota importante di pazienti può guarire.
Il melanoma non riguarda solo le terapie innovative. La Fondazione Melanoma sta lanciando anche un’iniziativa per coinvolgere parrucchieri ed estetisti nella prevenzione, come “sentinelle” di lesioni che possono sfuggire all’auto-osservazione. Perché è importante coinvolgere proprio loro?
Perché la diagnosi precoce resta fondamentale, soprattutto in due sedi insidiose e spesso nascoste: cuoio capelluto e apparato ungueale, che riguardano circa 800 diagnosi l’anno in Italia. Testa e collo sono solo il 9% della superficie corporea ma concentrano il 20% dei melanomi, e oltre un terzo di questi si sviluppa sotto i capelli — una zona che il paziente difficilmente riesce a osservare da solo. Il parrucchiere, durante lavaggio o taglio, può notare una macchia nuova o asimmetrica che il cliente non ha mai visto. Discorso simile per le unghie: il melanoma della matrice ungueale è raro ma aggressivo, e può presentarsi come una banda scura longitudinale. Non è una malattia solo dell’anziano, può comparire anche negli adolescenti e under 30, età in cui una striatura viene facilmente scambiata per un trauma sportivo o una micosi. Qui estetiste e onicotecniche, che osservano direttamente la lamina ungueale, possono fare la differenza: una striatura che cambia nel tempo, diventa irregolare o si associa a pigmentazione della cute circostante (il segno di Hutchinson) merita un controllo. Questi professionisti non devono fare diagnosi: il loro ruolo è essere un campanello d’allarme, con una segnalazione discreta che inviti il cliente a farsi controllare dal dermatologo.