Colesterolo, arriva un farmaco rivoluzionario

Lo hanno definito una pietra miliare nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, perché permette di abbattere drasticamente il colesterolo LDL, quello “cattivo”, e mantenerlo a livelli bassissimi, senza generare effetti collaterali.

Si tratta di evolucomab, un farmaco a base di anticorpi monoclonali che agisce con un innovativo meccanismo d’azione, bloccando cioè una particolare proteina, il PCSK9, che impedisce il normale smaltimento del colesterolo LDL.

Al 66° American College of Cardiology (ACC) a Washington, sono stati presentati i risultati, definiti dagli esperti “senza precedenti”, e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine, dello studio Fourier, che ha visto la somministrazione del farmaco su oltre ventisettemila soggetti ad altro rischio in tutto il mondo (solo in Europa sono stati coinvolti quattrodici Paesi) per ventisei mesi.

Oltre a far scendere il colesterolo cattivo sotto livelli mai raggiunti prima nei pazienti oggetto dello studio, è stato dimostrato che questa riduzione è associata a una diminuzione del rischio di infarto, ictus e rivascolarizzazione coronarica rispettivamente del 27%, del 21% e del 22%.

Il problema

Il colesterolo LDL è il primo responsabile dell’insorgere di patologie dell’apparato cardiocircolatorio, perché si deposita nelle arterie formando placche che le irrigidiscono e le ostruiscono, ostacolando la normale circolazione del sangue, fenomeno noto come aterosclerosi.

Se poi una placca si rompe, entra allora in circolo un coagulo di materiale che può bloccare completamente il flusso sanguigno dando origine a infarto o ictus.

A causa di queste patologie si registrano trecentomila morti in Italia ogni anno, segno evidente che, sebbene esistano terapie di buona efficacia, c'è ancora molto da fare per proteggere adeguatamente cuore e arterie.

Soprattutto per i pazienti difficili da trattare, per i quali i medici fanno fatica a trovare delle soluzioni terapeutiche efficaci: persone che hanno già subito un infarto o un ictus, che soffrono di diabete, che non rispondono alle statine o che sono intolleranti.

Nel nostro Paese, dicono i cardiologi, viene curata adeguatamente meno della metà di questi soggetti. Il colesterolo è il principale fattore di rischio: aumenta di quattro volte la probabilità che si verifichi un secondo evento cardiovascolare.

Le caratteristiche dello studio

“Il Fourier è il primo studio di dislipidemia (anomalia patologica di elevata concertazione di lipidi nel sangue) e eventi cardiovascolari che analizza l’effetto di anticorpi monoclonali sul colesterolo” dice a Panorama.it il dottor Alberto Zambon, professore associato al dipartimento di medicina dell’Università di Padova.

Lo studio ha analizzato il comportamento di evolucomabin pazienti già trattati con statine ad alta efficacia più ezetimibe, farmaco che riduce il colesterolo tramite l’assorbimento intestinale, e che avevano subito un infarto miocardico, oppure ictus ischemico o pregressa malattia vascolare aterosclerotica.

“Non sempre la combinazione di queste sostanze permette di raggiungere l’obiettivo di portare in sicurezza i pazienti, vale a dire mantenere il colesterolo LDL nel sangue al di sotto dei 70 milligrammi per decilitro”. I soggetti reclutati avevano infatti colesterolo attorno ai 90 mg/dl, quindi un po’ lontani dai valori raccomandati dalle linee guida, nonostante seguissero già una terapia provata essere molto efficace, con le statine al dosaggio massimo tollerato.

Metà di loro ha continuato la cura con statine o statine più ezetimibe, mentre agli altri, oltre a questa terapia, è stato somministrato il nuovo farmaco.

“Nel gruppo trattato con evolocumabil livelli di colesterolo si sono abbassati attorno a 30 mg/dl, risultato mai raggiunto prima negli studi che hanno valutato la riduzione di colesterolo coi farmaci” afferma Zambon.

“Si è visto inoltre che da qualsiasi valore iniziale si parta, dopo la terapia con evolocumab il colesterolo cattivo si riduce del sessanta per cento: immaginate cosa può fare il farmaco in pazienti mai trattati o con colesterolo a 130”.

E a seguito di questo calo “c’è stata una diminuzione del 20% di morte per cause cardiovascolari, eventi coronarci o cerebrovascolari non fatali, di ospedalizzazioni per riacutizzazione di angina o per necessità di intervento di rivascolarizzazione in soli due anni”.

Il beneficio in termini di eventi è quindi proporzionale alla percentuale di quanto viene diminuito l’LDL. “La riduzione è lineare: un quarto dei soggetti alla fine dello studio aveva il colesterolo a 20 mg/dl, cioè a livelli mai esplorati in precedenza, e anche a tale valore si è visto che permane ancora il beneficio clinico del calo indotto farmacologicamente”.

La regola del venti per cento

“Per ogni milli mole di colesterolo ridotto (circa 40mg/dl) il rischio di eventi coronarici e cerebrovascolari cala del 20%” spiega a Panorama.itPasquale Perrone direttore della scuola di specializzazione in malattie dell’apparato cardiovascolare all’università Federico II di Napoli.

“Con lo studio Fourier si è verificato che partendo da livelli bassi ed arrivando a livelli ancora più bassi di LDL questa regola continua a funzionare, si mantiene cioè una correlazione lineare tra calo di colesterolo e di eventi come infarto e ictus anche sotto i 30 mg/dl”.

“E dai dati presentati ad ACC c’è l’evidenza scientifica che l’entità di questo beneficio è indipendente dai livelli di colesterolo da cui parte il paziente”.

Si riducono anche le conseguenze di questi eventi, quali le disabilità provocate all’ictus e le cardiomiopatie collegate alla perdita di tessuto nobile del cuore dopo l’infarto: “significa meno gente sulla sedia a rotelle o non autosufficiente”.

Cos’è evolocumab

È un anticorpo monoclonale umano, cioè “una struttura biochimica realizzata artificialmente che riproduce fedelmente quella degli anticorpi prodotti all’interno del nostro corpo” spiega Zambon.

C’è un vantaggio rispetto agli anticorpi invece detti umanizzati, “dove c’è una piccola percentuale che non è umana ma di struttura murina, che può innescare un contro effetto: quando lo si inietta infatti a volte il nostro corpo non lo riconosce come proprio e produce così anticorpi contro queste sostanze. Invece la somministrazione di evolocumab non ha prodotto anticorpi di risposta nei pazienti arruolati nello studio”.

“L’azione benefica è a medio termine: mentre l’LDL si abbassa subito, l’effetto della riduzione del colesterolo, che si traduce nel fermare la crescita delle placche aterosclerotiche, aumenta invece nel secondo anno di trattamento perché c’è bisogno di mesi per stabilizzare le placche. Ma l’efficacia persiste nel tempo” dice a Panorama.it Francesco Romeo, già presidente della Società italiana di cardiologia e direttore della Cardiologia del policlinico Tor Vergata.

Il meccanismo di azione

Si lega alla proteina PCSK9 che è deputata alla “distruzione” dei recettori di colesterolo "cattivo" dal sangue, cioè quei recettori che eliminano LDL attraverso il fegato.

Bloccando in questo modo il PCSK9, e impedendone quindi la sua azione, si liberano allora molti più recettori, pronti poi a legarsi al colesterolo LDL e a portarlo via dai vasi sanguigni, ripulendoli.

“L’effetto di mantenere costante il livello di colesterolo, senza cioè senza alti e basi, dipende dal fatto che l’anticorpo è metabolizzato dal nostro corpo lentamente: la concentrazione di PCSK9 libero nel sangue crolla nel giro di poche ore, successivamente cala quella di LDL e dopo due settimane riparte il ciclo”.

Si inietta ogni quindici giorni con siringhe da 140mg (tipo le penne per l’insulina con cui basta un “click”per la somministrazione) o mensilmente in un’unica dose da 420mg (opzione non ancora disponibile in Italia).

“Effetti di rossore o bruciore sul luogo di inoculazione, tipicamente addome e cosce, sono rarissimi” assicura Zambon.

A chi è rimborsabile il farmaco

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) prevede che evolocumab, entrato nella Gazzetta Ufficiale a marzo, sia gratuito per tutte quelle persone che hanno già avuto un evento cardiovascolare e non riescono ad abbassare il livello del colesterolo con altre terapie.

Pazienti quindi ad alto rischio di andare incontro ad un secondo infarto o ictus (le statistiche parlano di un evento certo entro dieci anni dal primo), che potrebbe avere esito fatale, e affette anche da altre patologie che innalzano il rischio cardiovascolare (un terzo degli infartuati ha anche il diabete).

Sono inclusi nei criteri AIFA anche i soggetti con ipercolesterolemia familiare, cioè le persone che a causa di una mutazione genetica ereditaria non riescono a smaltire il colesterolo LDL né con esercizio fisico né con dieta specifica. Sono circa duecentomila in Italia e questo trattamento sarà per loro una vera manna dal cielo.

E chi invece non tollera le statine?

Un quarto di chi le assume riferisce di effetti collaterali, principalmente dolori muscolari, cefalea, problemi digestivi ed epatici, con innalzamento delle transaminasi.

Per questo motivo quasi la metà delle persone a cui sono state prescritte non è aderente alla terapia e smette di prenderle. Anche perché il colesterolo alto non è percepito spesso dal paziente come un forte fattore di rischio.

Ma si corre così un grande pericolo: gli esperti infatti avvertono che abbandonare il trattamento aumenta di tre volte il rischio di mortalità.

In questi casi AIFA ha un protocollo abbastanza stringente per la rimborsabilità, dato che la cura è una risorsa ad alto costo: circa cinquemila euro all’anno per individuo.

Per usufruire del farmaco gratuitamente la persona deve dimostrare l’intolleranza alle statine in un iter di sei mesi. Per prima cosa bisogna certificare lo sviluppo di effetti collaterali registrati dopo aver provato a prendere un qualsiasi farmaco di questo tipo.

In seguito il paziente deve poi aver tentato l’impiego di una seconda statina a qualsiasi dosaggio, senza risultato, e infine è ricorso a ezetimibe, che ha un meccanismo d’azione differente dalle statine, e nonostante ciò ha il colesterolo LDL ancora alto.

Ma non è pericolo abbassare troppo il colesterolo?

“Effettivamente arrivare al di sotto dei 30 milligrammi per decilitro significa raggiungere livelli che abbiamo alla nascita, nel pieno sviluppo del nostro cervello” dice Perrone.

“Nella mia esperienza clinica vedo molti pazienti che scendono a meno di 20 mg/dl e non presentano disturbi. Ma in passato ci sono state segnalazioni aneddotiche sulle statine: si riteneva, a torto, che in alcuni casi il loro effetto sulla riduzione del colesterolo potesse influire sulle capacità cognitive, cosa che è sempre stata smentita da metanalisi e studi prospettici”.

Per questo le autorità regolatorie statunitensi hanno voluto indagare anche sugli anticorpi monoclonali: “non tanto sul farmaco di per sé, ma sui livelli bassi di colesterolo, indipendentemente da come si arriva a questa riduzione” precisa lo scienziato.

È sicuro scendere a tali valori?

All’ACC sono stati presentati anche i risultati dello studio Ebbinghaus, che hanno dimostrato che in quasi duemila persone comprese nel trial clinico Fourier non si sono avuti effetti avversi legati a disturbi cognitivi quando il colesterolo LDL cala al di sotto dei 25 mg/dl.

“Alcune persone hanno alterazioni genetiche che mantengono LDL bassissimo fin dalla nascita, intorno a 15-20: in loro non si sono mai verificate alterazioni dello sviluppo sessuale (variazioni di ormoni come gli steroidi) né di quello neuronale (decadimento cognitivo)” aggiunge Zambon.

Ma questi soggetti partono già da questa condizione, cosa succede se invece si diminuisce il colesterolo artificialmente? “Bisognerà vedere tra vent’anni se la riduzione farmacologica ha provocato degli effetti, cosa non probabile visti i dati rassicuranti emersi nei ventisei mesi del trial clinico Fourier: non è successo nulla a nessuna persona sottoposta al trattamento”.

Alzare il colesterolo buono non serve

Dal congresso di Washinton è emersa anche un’ulteriore prova sul ruolo del colesterolo HDL, quello definito “buono”, sull’impatto che ha sulle malattie cardiovascolari: innalzare i suoi livelli nel sangue non produce alcun beneficio.

Eppure per anni ci è stato detto e ripetuto che è meglio averlo alto: come si spiega questo paradosso? Lo illustra a Panorama.it il professor Perrone.

“Il colesterolo HDL non esercita una funzione protettiva: anche nelle persone che per motivi genetici hanno livelli più alti della media non si registra un calo di eventi cardiovascolari. L’ennesima conferma arriva da uno studio presentato proprio all’AAC: si è visto che aumentando HDL con particolari farmaci non si è verificata alcuna diminuzione delle placche aterosclerotiche”.

Crolla quindi il mito del colesterolo buono che fa da scudo al cuore?

“Anche se può sembrare una contraddizione l’HDL basso continua ad essere un fattore di rischio, ma se lo si alza non ci sono vantaggi nel prevenire eventi cardiovascolari.

È da considerarsi quindi come una spia di allarme, un marker negli esami del sangue che indica che c’è qualcosa che non va bene nello stile di vita, alimentazione o trattamento farmacologico per mantenere sani miocardio e coronarie”.

“Evolocumab alza comunque lievemente il colesterolo HDL, ma riduce invece in maniera significativa la lipoproteina Lp(a), che è invece un fattore di rischio di malattia aterosclerotica”.

Gli altri nemici di cuore e arterie

“La lipoproteina lp(a) si ritiene sia responsabile di infarti inspiegati, cioè che avvengono anche quando il colesterolo è nella norma” dice Zambon “ma la conosciamo poco perché non sappiamo come viene metabolizzata: è sicuramente associata però a un rischio cardiovascolare indipendentemente dai valori di LDL, soprattutto in patologie periferiche (che riguardano carotide e vasi sanguigni) e nei fumatori”.

“L’unico modo per ridurla, fino al 25-30%, è anche in questo caso abbassare il PCSK9“.

Discorso diverso per i trigliceridi. “Si raccomanda un limite di guardia inferiore a 200” avverte Perrone, ma la misura del valore dei trigliceridi nel sangue risente di tanti parametri: dalla variazione di glicemia, a cosa si è mangiato la sera prima, all’assunzione di alcol, e in primo luogo dall’orario in cui viene effettuato il prelievo ”.

Per mantenerli nei valori ottimali “si può intervenire con farmaci chiamati fibrati in associazione agli omega-3; inoltre dal congresso ACC si è visto che anche gli anticorpi monoclonali riducono i trigliceridi”.

C’è poi il colesterolo non HDL, “un parametro a cui non siamo abituati e che raggruppa tutte le altre sostanze collegate alla aterosclerosi: è dato dalla differenza tra colesterolo totale meno il valore di HDL”.

“Su questo e su altri parametri lipidici verrà fatta una sotto analisi partendo dai dati emersi dallo studio Fourier, per meglio capire il loro ruolo nello scatenare eventi cardiovascolari”.

Referti ematochimici, ecco come interpretarli

Ma la cosa fondamentale è “educare il paziente a saper leggere le sue analisi del sangue: siamo infatti abituati a guardare se il numerino scritto nel referto rientra nell’intervallo di riferimento stabilito dei laboratori, ma questo può essere fuorviante: perché, per esempio, LDL inferiore a cento è definito normale nell’esito dell’esame del sangue, ma invece è un valore altissimo per chi ha subito un infarto”.

“Bisogna individualizzare i valori di riferimento nelle analisi, contestualizzarle nel profilo clinico del paziente, fare cioè quella che oggi è definita medicina di precisione”.

Insomma, i numeri che emrgono dalle analisi non dicono niente se presi di per sé senza tenere conto delle patologie e della storia clinica del paziente.