Ci sono storie che ogni volta sembrano impossibili da spiegare: ragazzi che fanno sport, adulti apparentemente in perfetta salute, persone senza sintomi e con controlli cardiologici rassicuranti che improvvisamente si accasciano a terra. La morte cardiaca improvvisa continua a rappresentare uno degli enigmi più inquietanti della medicina moderna, proprio perché spesso colpisce quando tutto sembra normale. Ma oggi qualcosa sta cambiando. Tre studi internazionali coordinati da ricercatori italiani della Società Italiana di Cardiologia, pubblicati su prestigiose riviste scientifiche, da JAMA Cardiology a European Heart Journal fino al Journal of the American College of Cardiology: Heart Failure, stanno infatti ridefinendo il modo in cui si valuta il rischio di morte cardiaca improvvisa. Il messaggio è netto: affidarsi soltanto alla capacità del cuore di pompare sangue potrebbe non bastare più. Dietro arresti cardiaci finora inspiegabili potrebbero nascondersi mutazioni genetiche ad alto rischio e cicatrici microscopiche nel muscolo cardiaco, invisibili agli esami di routine ma rilevabili con strumenti più sofisticati come la risonanza magnetica cardiaca. La novità è di quelle che potrebbero cambiare il modo stesso di fare prevenzione. Per decenni il criterio dominante è stato uno: la frazione di eiezione, cioè la capacità del ventricolo sinistro di pompare sangue. Se il cuore funzionava bene, il rischio appariva contenuto. Ma non sempre è così. «La stima della funzione sistolica del ventricolo sinistro ha rappresentato per decenni il principale parametro per valutare il rischio di aritmie fatali, ma oggi stiamo ampliando i confini della valutazione clinica introducendo nuovi elementi», spiega Gianfranco Sinagra, presidente della SIC e direttore della Cardiologia dell’Università di Trieste. «Ci sono pazienti portatori di mutazioni genetiche maligne che presentano un cuore apparentemente sano e tuttavia sviluppano aritmie fatali senza sintomi premonitori. Al contrario, altri pazienti con una funzione cardiaca molto compromessa sembrano non andare incontro a eventi gravi. Questo significa che il solo parametro della capacità del cuore di pompare sangue non è più sufficiente per orientare le decisioni cliniche».
Il gene FLNC e il rischio nascosto nei cuori “normali”
Il primo studio, pubblicato su JAMA Cardiology, ha preso in esame 308 pazienti portatori di mutazioni del gene FLNC, che codifica la proteina Filamin C, fondamentale per mantenere stabile il muscolo cardiaco durante le contrazioni. Quando il gene presenta alcune varianti chiamate “troncanti”, la proteina viene prodotta in modo incompleto o non viene prodotta affatto. Il risultato può essere subdolo: il cuore continua a sembrare normale, ma diventa molto più vulnerabile a aritmie ventricolari potenzialmente fatali. «La Filamin C serve a mantenere ancorate le fibre muscolari del cuore durante ogni battito», spiega Sinagra, coautore dello studio. «Quando questa proteina manca o è difettosa, le cellule cardiache perdono stabilità. Il punto cruciale è che il paziente può non avere sintomi, può avere un cuore con dimensioni normali e perfino una funzione contrattile apparentemente conservata. Eppure essere ad altissimo rischio». Ed è qui che entra in crisi il modello tradizionale di prevenzione. «Il criterio utilizzato finora per decidere l’impianto di un defibrillatore – basato soprattutto sulla funzione sistolica del ventricolo sinistro stimata all’ecocardiogramma – può rivelarsi fallace», sottolinea Sinagra. Nel corso del follow-up quasi un paziente su cinque ha sviluppato un evento aritmico maggiore, con un’incidenza annuale di circa quattro casi ogni cento persone, che sale addirittura a otto nel primo anno dalla diagnosi.
«Abbiamo identificato cinque variabili che, combinate insieme, consentono di stimare il rischio individuale in maniera molto più accurata», spiega Marta Gigli, primo autore dello studio e coordinatrice del network internazionale. «Età, sesso maschile, episodi di sincope, tachicardie ventricolari non sostenute e frazione di eiezione permettono di prevedere con buona precisione la probabilità di un evento aritmico nei successivi mesi o anni». C’è poi un dato che ha sorpreso gli stessi ricercatori: il rischio non cresce in maniera lineare con il peggioramento della funzione cardiaca. «Abbiamo osservato che al di sotto del 58% della frazione di eiezione il rischio rimane sostanzialmente stabile», spiega Gigli. «Questo significa che pazienti con una lieve riduzione della funzione cardiaca possono avere un rischio simile a chi ha un danno molto più avanzato. Affidarci solo a questo parametro rischia di lasciarci scoperti proprio nei confronti di chi avrebbe più bisogno di protezione».
Le cicatrici invisibili del cuore che si vedono solo con la risonanza magnetica
Il secondo studio, pubblicato sull’European Heart Journal, affronta un’altra zona grigia della cardiologia: le cardiomiopatie non dilatative del ventricolo sinistro (NDLVC), riconosciute ufficialmente dalle linee guida europee soltanto nel 2023. La particolarità di questa condizione è che il cuore può sembrare del tutto normale. Non è dilatato, pompa bene e all’ecocardiogramma non emergono alterazioni significative. Eppure nel tessuto muscolare possono essere presenti cicatrici fibrotiche, veri segni di danno invisibili ai controlli di routine. «In questi pazienti il problema non si vede all’ecocardiogramma», spiega Marco Merlo, coautore dello studio. «Le cicatrici nel muscolo cardiaco possono essere individuate soltanto con la risonanza magnetica cardiaca con mezzo di contrasto. È questo esame che consente di identificare la fibrosi, un elemento strettamente associato al rischio aritmico». Lo studio ha coinvolto 337 pazienti seguiti in due grandi centri italiani e successivamente validati su una coorte indipendente di altri 216 casi in undici centri europei. Il risultato è netto: il 15% dei pazienti ha sviluppato un evento aritmico maggiore nei cinque anni successivi. «Prima di questo lavoro non avevamo strumenti realmente affidabili per stratificare il rischio in questa forma specifica di malattia», osserva Merlo. «Il rischio era duplice: trattare troppo pazienti che probabilmente non ne avevano bisogno oppure non intervenire in chi era realmente in pericolo». Da qui la costruzione di un nuovo punteggio clinico, capace di suddividere i pazienti in quattro categorie di rischio, da meno del 5% fino a oltre il 40% di probabilità di eventi nei cinque anni successivi. Uno strumento che potrebbe aiutare i cardiologi a decidere in modo più preciso se impiantare o meno un defibrillatore.
Il gene NEXN e la nuova frontiera della medicina di precisione
Il terzo studio, pubblicato su JACC Heart Failure, accende infine i riflettori su un gene ancora poco conosciuto, NEXN, che codifica la proteina Nexilin e che potrebbe rappresentare una nuova forma di cardiomiopatia aritmogena finora largamente sottostimata. La ricerca, coordinata da centri italiani con il coinvolgimento delle università di Trieste, Udine, Brescia e Firenze, ha mostrato che alcune varianti genetiche di NEXN risultano molto più frequenti nei pazienti con cardiomiopatia rispetto alla popolazione generale. Anche qui il quadro è ingannevole. «Il cuore può apparire normale, il ventricolo non è dilatato e la funzione sistolica può risultare solo moderatamente ridotta», spiega Matteo Dal Ferro, Cardiologia di Trieste. «Tuttavia nel 64% dei casi abbiamo osservato una fibrosi estesa del muscolo cardiaco e circa un paziente su quattro sviluppa aritmie ventricolari maggiori durante il follow-up». Il messaggio che emerge dai tre studi è chiaro: la prevenzione della morte cardiaca improvvisa sta entrando nell’era della medicina di precisione. «Non possiamo più basarci su un singolo parametro», conclude Sinagra. «Serve un approccio integrato che tenga insieme genetica, imaging avanzato e storia clinica individuale, calibrando il rischio sulla specifica condizione del paziente. Solo così possiamo proteggere davvero chi oggi rischia di sfuggire alle nostre valutazioni». In altre parole, il cuore non basta più guardarlo battere. Bisogna imparare a leggere quello che nasconde: geni, cicatrici e fragilità invisibili che, fino a ieri, potevano passare inosservate anche nei giovani apparentemente più sani.