Tra il carrello d’emergenza di un ospedale moderno e l’armadio di una farmacia seicentesca si nasconde la storia affascinante dei farmaci che non muoiono mai. Restano lì, nei cassetti della storia della medicina, catalogati, studiati, poi magari anche dimenticati finché qualcuno li guarda di nuovo, ma con occhi diversi. Ed è in quel momento che quelle molecole, pensate per risolvere una determinata malattia e poi magari superate da altre più potenti ed efficaci, rivelano un’altra vita possibile. È una seconda chance data alla chimica, e a medicine che «fanno dei giri immensi e poi ritornano»: è il drug repurposing, il riposizionamento dei medicinali e, al di là del romanticismo della storia, serve alla scienza per accelerare la ricerca medica ottimizzando costi e tempi.
Un esempio recente è talmente stupefacente da sembrare fantascienza. «Il vaccino contro l’herpes zoster ha dimostrato in alcuni studi di riuscire a ridurre significativamente il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer», dice a Panorama il professor Nicola Montano, direttore del reparto di medicina interna dell’Irccs ospedale Policlinico di Milano. «Parliamo di percentuali che sono intorno al 35%. Si tratta di un dato che deve essere ancora compreso nei meccanismi, ma che mostra bene la direzione: farmaci e interventi già esistenti e pensati per un determinato tipo di patologie, o come in questo caso per prevenirle, potrebbero avere effetti molto più ampi di quelli per cui sono stati ideati: e chissà che tra qualche anno l’indicazione principale di questo vaccino contro l’herpes cambi, e diventi proprio quella di combattere le malattie neurodegenerative». Negli ultimi giorni, uno studio presentato all’American college of cardiology ha mostrato che lo stesso vaccino ha effetti protettivi anche sul cuore.
Del resto, proprio dal punto di vista clinico, il drug repurposing rappresenta un approccio estremamente interessante, perché consente di lavorare su sostanze di cui si conosce già molto: profilo di sicurezza, effetti collaterali, meccanismi d’azione. Prima dell’avvento dell’Intelligenza artificiale, questa era soprattutto una strategia per accelerare lo sviluppo di terapie per le malattie rare, ma aveva anche un impatto economico evidente, perché si partiva da molecole già studiate evitando gli enormi investimenti richiesti per nuovi prodotti: ora invece è un modus operandi globale. «Negli ultimi anni sono emersi numerosi esempi di effetti off-target, cioè azioni di un farmaco su bersagli diversi da quelli per cui era stato progettato, che si sono rivelati utili in contesti completamente diversi», conferma Antonio Lavecchia, ordinario di chimica farmaceutica all’Università di Napoli Federico II. «Un caso emblematico è quello del baricitinib, nato per l’artrite reumatoide e poi utilizzato nel Covid-19 per la sua capacità di modulare infiammazione e ingresso virale. Anche la metformina è un esempio interessante: sviluppata per il diabete, mostra effetti su vie metaboliche e infiammatorie che la rendono oggetto di studio in oncologia e nelle malattie dell’invecchiamento».
Anche ciò che un tempo veniva considerato solo un effetto collaterale oggi può diventare vera opportunità terapeutica, e grazie all’Intelligenza artificiale questi effetti possono essere identificati in modo sempre più sistematico e meno casuale. «Oggi l’Ia può fare un passo ulteriore: analizzando grandi quantità di dati in pochissimo tempo, può suggerire nuove applicazioni inattese», afferma Alberto Benetti, direttore del reparto di medicina interna – alta complessità dell’ospedale Niguarda. «Un altro esempio classico di riposizionamento è il sildenafil (principio attivo alla base del Viagra, ndr): nato come vasodilatatore per l’ipertensione polmonare, è stato usato poi per la disfunzione erettile, grazie proprio a un effetto collaterale. Il passaggio è stato rapido perché si trattava di una molecola già conosciuta, è bastato verificare l’efficacia in nuove indicazioni cliniche. E citiamo anche il caso dei celebri GLP-1: nati per il diabete, hanno poi dimostrato effetti protettivi sul cuore e sui reni e grande efficacia nella perdita di peso». Tanto che ora se ne parla quasi solo per quest’ultima indicazione.
Ma le storie affascinanti non finiscono qui: la talidomide, che un tempo era il trattamento per la nausea mattutina delle gestanti, poi ritirata per i suoi effetti devastanti sul feto, è stata recuperata e trasformata in uno dei primi immunomodulatori efficaci contro il mieloma multiplo, aprendo la strada a un’intera nuova classe di terapie oncologiche. Mentre un farmaco nato per le malattie metaboliche rare potrebbe trasformare l’uomo in una trappola per zanzare: il nitisinone, secondo studi pubblicati su Nature, rende il sangue letale per le bestiole (anche la variante anofele) che lo ingeriscono. Si sta studiano la possibilità di utilizzarlo per contrastare la malaria. Del resto, quella del riposizionamento dei farmaci è una storia che parte da lontano: basti pensare all’aspirina, che nasce per combattere il dolore, il raffreddore e i reumatismi e poi diventa un vero caposaldo della prevenzione cardiovascolare, ora utilizzata soprattutto per i pazienti che hanno già avuto un infarto per minimizzare i rischi di ulteriori eventi. A tornare “di moda” non sono solo i farmaci classici ma anche le molecole utilizzate in nutraceutica.
È di pochi giorni fa la notizia che in Italia il Ssn ha reso rimborsabile «il primo farmaco per smettere di fumare»: è a base di citisina, un alcaloide che si estrae dal fiore del maggiociondolo, piccolo albero diffuso in tutta Europa. Questa sostanza, usata già migliaia di anni fa per le proprietà purgative, e poi utilizzata anche per emicrania, nevralgie e asma (ma senza trial scientifici a supporto) è approdata oggi nella pratica clinica grazie anche ad anni di osservazione empirica: durante la Seconda guerra mondiale i soldati russi usavano le foglie del maggiociondolo come sostituto del tabacco. «Questo è un esempio del fatto che anche dalla riscoperta dei principi attivi naturali possono arrivare grandi benefici», afferma ancora Montano. «Esiste un’enorme quantità di sostanze estratte da piante, fiori, veleni, che hanno un’azione biologica precisa. Oggi le aziende farmaceutiche stanno tornando a questo approccio, perché di fronte a miliardi di composti naturali, la vera svolta sarà riuscire a decifrarne rapidamente la struttura chimica e, grazie all’Intelligenza artificiale, abbinarla a specifici recettori o funzioni biologiche. Attenzione però: non tutto ciò che è naturale è automaticamente benefico. Ma tutto ciò che esiste in natura ha un effetto, e quindi può diventare, se compreso, una risorsa farmacologica».
Nel percorso del riposizionamento non è tutto semplice e lineare. «Cambiare indicazione terapeutica non è un passaggio automatico e presenta criticità, soprattutto quando si passa dalla teoria alla validazione clinica e regolatoria», conclude Lavecchia. «Anche una medicina già approvata deve dimostrare efficacia e sicurezza nella nuova indicazione, il che richiede spesso nuovi studi clinici, mirati alla specifica patologia, nonostante il principio attivo sia già noto. Esistono percorsi regolatori, sia negli Stati Uniti che in Europa, che permettono di riutilizzare parte dei dati disponibili, ma non eliminano la necessità di nuove evidenze. A ciò si aggiunge il tema della proprietà intellettuale: molti farmaci candidati al repurposing sono fuori brevetto, riducendo l’incentivo a investire in studi costosi e rappresentando uno degli ostacoli affinché queste opportunità arrivino fino al paziente». Meno casualità quindi, e più metodo: oggi il riposizionamento smette di essere un colpo di fortuna e diventa strategia. La sfida, ora, è tradurre queste evidenze in percorsi regolatori e modelli economici sostenibili, capaci di far uscire rapidamente questi farmaci-boomer dai laboratori e dai modelli, e portarli al letto dei pazienti. Per salvarli, ancora una volta.