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Salute

Farmaco anti-asma fa ringiovanire il cervello

Combatte l'infiammazione che è alla base del declino cognitivo. Panorama.it ha intervistato Maria Pia Abbracchio, co-autrice della ricerca

Uno studio internazionale, appena pubblicato su Nature Communications, che ha coinvolto anche l'Università Statale di Milano, ha scoperto che un farmaco anti-infammatorio impiegato nei pazienti asmatici, il Montelukast, nei topi anziani ha il potere di riparare il declino cognitivo legato all'età e di stimolare la neurogenesi. Panorama.it ne ha parlato con Maria Pia Abbracchio, Professore ordinario di Farmacologia presso l'Università Statale di Milano.

I danni dell'infiammazione
"Da un po' di anni si sa che il cervello non è immune da influenze esterne, non è separato dal resto del corpo ma può essere influenzato da sostanze pro-infiammatorie prodotte in altre parti del corpo", racconta Abbracchio per spiegare come nasce la ricerca. "C'erano già studi che dimotravano come pazienti con infezioni sistemiche, per esempio alle articolazioni, al polmone o altre parti del corpo, hanno una probabilità superiore alla norma di ammalarsi di Alzheimer, che poi è una malattia caratterizzata da infiammazione cerebrale". In pratica nel cervello dei malati ci sono sostanze che non dovrebbero esserci e che sono portate lì dai linfociti, le stesse cellule che normalmente dovrebbero difenderci dagli attacchi esterni. "In presenza di infiammazioni queste cellule penetrano nel cervello e rilasciano lì le sostanze patogene che dovrebbero servire a combattere le infiammazioni".

Il meccanismo si inceppa
"Nel cervello esistono cellule simil-staminali che possono attivarsi e andare a riparare alcuni danni. Quando c'è infiammazione queste cellule non lavorano bene quindi non sono in grado di riparare il danno. Un particolare tipo di cellula cerebrale si trova nell'ippocampo, che è la zona del cervello grazie alla quale impariamo. Quando apprendiamo, gli stimoli che ci vengono dall'ambiente giungono a questa area e attivano queste cellule che iniziano a maturare e diventano neuroni funzionali in grado di immagazzinare nuove informazioni", spiega Abbracchio. E' la neurogenesi adulta, fenomeno alla base dell'apprendimento, che viene molto inibita dall'infiammazione cerebrale. Nell'anziano che va incontro spontaneamente a una certa quantità di infiammazione, si assiste a un rallentamento della neurogenesi.

Gli studi precedenti
Il professor Aigner, che insegna medicina rigenerativa all'Università Paracelsus di Salisburgo e ha guidato lo studio che appare oggi su Nature Communications, aveva studiato cosa poteva esserci nel sangue di un animale anziano che rendesse più difificile la memorizzazione. "Ha scoperto che si tratta dell'eotassina, una sostanza infiammatoria presente anche nei polmoni dei soggetti asmatici. Da lì l'idea che se Montelukast corregge l'infiamamzione nel polmone, può prevenire anche il danno nel cervello". "Anni fa", continua Abbracchio, "avevamo scoperto un recettore, chiamato GPR17, che sta su un certo particolare tipo di cellula simil-staminale del cervello che produce la mielina, la sostanza che riveste i neruoni. Poi abbiamo visto che anche nell'ippocampo proprio quei neuroni immaturi hanno lo stesso recettore GPR17 e avevamo dimostrato che Montelukast agisce da antagonista del recettore". Partendo da queste basi i ricercatori hanno cominciato a studiare gli effetti del farmaco sui topolini giovani e su quelli anziani, che imparano di meno.

Cura anti-età per il cervello
Gli autori hanno preso topolini giovani (4 mesi di età) e anziani (20 mesi) e li hanno posti in una vasca piena d'acqua. In un punto della vasca c'era una piattaforma sommersa e i topi dovevano imparare dov'era e arrampicarcisi. "I topi giovani imparano infretta, quelli anziani hanno bisogno di un training molto più lungo perché hanno problemi a memorizzare e fanno molti più tentativi di nuoto per arrivare alla piattaforma", racconta Abbracchio. "Somministrando Montelukast nei giovani non c'è nessun effetto migliorativo né peggiorativo delle prestazioni, mentre il farmaco è in grado di aiutare gli anziani ad apprendere di più: imparano velocemente come gli animali giovani. In pratica viene ripristinato il deficit cognitivo riportando il cervello degli anziani quasi allo stesso stato del cervello giovane". Ma cosa accade esattamente? Nel cervello ci sono meno cellule infiammate e riparte la neurogenesi endogena nell'ippocampo, l'area dell'apprendimento e della memoria che nell'anziano è danneggiata: il farmaco la ripristina, permette la maturazione di un numero di neuroni funzionali simile a quello dei giovani. La conseguenza è che si modifica il comportamento perché si compensa il declino cognitivo". Il recettore GPR17 nell'ippocampo su quei neuroni immaturi ha un ruolo fondamentale in questo processo di ringiovanimento in quanto il farmaco bloccando questo recettore fa proliferare di più la neurogenesi. Tolto il blocco e i neuroni possono ricominciare a proliferare, maturare e generere nuove cellule cerebrali.

Ora si passa all'uomo
L'entusasmo rispetto a questa scoperta è legato al fatto che Montelukast è già un farmaco in uso da parecchi anni con un ottimo profilo di tollerabilità: inizialmente era stato sviluppato come farmaco pediatrico. "In caso di molecole chimiche nuove", spiega Abbracchio, "il processo per i trial sull'uomo è lunghissimo perché bisogna dimostrare tutto e possono volerci anni. Quando il farmaco è già impiegato sull'uomo si possono fare studi clinici mirati molto più brevi. Si può saltare la fase sul volontario sano e addirittura ci sono casi in cui i farmaci vengono somministrati off label, cioè per un'indicazione terapeutica diversa da quella originale. In questo caso occorre procedere con cautela, perché non è detto che un farmaco che è molto ben tollerato in una popolazione di pazienti lo sia anche in presenza di caratteristiche diverse. Bisogna provare che il farmaco è ugualmente sicuro, ma i tempi sono comunque molto accelerati. Infatti con il professor Aigner Stiamo già parlando del disegno di uno studio clinico su pazienti con un deficit congitivo moderato".

E l'Alzheimer?
Dal momento che l'aspettativa di vita si allunga, contrastare il degrado cognitivo legato all'età e le demenze è una sfida di importanza crescente. Il grande nemico è ovviamente l'Alzheimer. "Non si può andare subito a sperimentare il farmaco sul paziente con Alzheimer, perché in questi soggetti il danno è così elevato che forse i bersagli che vogliamo colpire col farmaco, i neuroni immaturi, non ci sono neanche più", racconta Abbracchio. "Bisogna agire prima, del resto questo è un concetto che emerge sempre più spesso: la diagnosi precoce quando si è ancora a uno stadio di mild cognitive impairment, di disturbo cognitivo lieve, è importante perché lì c'è ancora terreno su cui lavorare. C'è un disturbo, ma le basi organiche che lo causano sono ancora presenti". "Fare lo studio clinico sulla popolazione sbagliata vuol dire bruciare una possibilità per tutti i pazienti". C'è insomma il rischio che sui pazienti più gravi il farmaco non funzioni, meglio quindi iniziare da coloro che si ipotizza possano trarne maggiore beneficio per passare poi anche ai pazienti più gravi.

Italia in prima linea
"Se il farmaco funziona dove la malattia sta inziando, poi possiamo trasferire le informazioni a situazioni sempre più gravi. Per lo studio clinico che stiamo disegnando vorremmo sottoporre una domanda di finanziamento alla Commissione Europea nell'ambito del programma Horizon 2020, che mira a mettere in pratica i risultati della ricerca di base. Io sto cercando di coinvolgere l'Italia, dove abiamo strutture e conoscenze ottime. Poi sarà coinvolta l'Austria dove lavora Aigners a Salisburgo, e forse anche dei clinici tedeschi. Sarà quindi uno studio multicentrico, il che è un'ottima cosa perché più ampio è lo studio più ampia è la casistica dei pazienti".

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