Diego respira l'aria polverosa della ribalta fin dalla nascita ed è un milanese centoperciento, anche se suo padre veniva da Vieste.
Nato nei dintorni di via Novara, a due passi dal Lorenteggio, è figlio della guardarobiera del Derby Club, tempio della comicità milanese di cui gli zii sono proprietari. Assiste alle prove di tutti gli artisti, quindi comincia a lavorare per i Gatti di Vicolo Miracoli come tecnico luci. Quelle della ribalta arrivano negli anni '70, quando nasce il primo dei suoi personaggi: il terrunciello, condiviso con il comico beneventano Giorgio Porcaro.
Il primo approccio con il cinema arriva nel 1976 quando Abatantuono recita in Liberi, armati e pericolosi di Romolo Guerrieri. Nel frattempo lavora con il gruppo comico nato dal duo Enzo Jannacci e Beppe Viola, il Gruppo Repellente. Con lui ci sono Massimo Boldi, Porcaro, Giorgio Faletti e altri. A cavallo tra gli anni '70 e gli anni '80 porta il suo terrunciello a recitare camei incrollabili come Cecco, il nipote del fornaio che fa invaghire la signora Pina di Fantozzi Contro Tutti.
Incontra Steno quando recita a fianco di Monica Vitti ne Il Tango della Gelosia. Poi il passaggio da padre a figlio. Carlo Vanzina, figlio di Steno, lo sceglie per la parte da protagonista assoluto in Eccezzziunale... Veramente, dove interpreta le vite parallele di tre tifosi doc. Il successo della pellicola è notevole e lo stesso anno del lancio ,nel 1982, Abatantuono porta al festival di Sanremo la title track del film.
Dopo una serie di successivi lavori con la premiata ditta Vanzina (Viuleeeentemente…mia; I Fichissimi; Il Ras del Quartiere), Abatantuono abbandona la macchietta del meridionale, dedicandosi momentaneamente al teatro fino all'incontro con il regista bolognese Pupi Avati che ne valorizza il ruolo drammatico. Iniziata con Regalo di Natale del 1987, la collaborazione continuerà negli anni con la realizzazione di 7 film, l'ultimo Gli Amici del bar Margherita nel 2009.
Alla fine degli anni '80 fonda la sua casa di produzione, la Colorado Film. E'l'inizio di una nuova fase artistica di Abatantuono, quella vissuta assieme al regista milanese Gabriele Salvatores, che porterà al successo globale nel 1992 con l'Oscar come miglior film straniero a Mediterraneo, ultimo della "trilogia" dopo Marrakech Express e Turné.
Dal 2003 è patron, ideatore ed autore di Colorado Café, show comico di successo, che conduce in prima persona nella prima edizione e poi ancora nel 2014. Ha partecipato a numerose trasmissioni televisive, dove è stato commentatore sportivo (Controcampo). E'apparso in coppia con Jannacci negli anni '80 e negli anni '90 ha prestato la voce del terrunciello a Elio e Le Storie Tese nell'intro di Supergiovane. Ha una figlia e due figli, avuti da Rita e Giulia. Ha un ristorante a Milano, dedicato al culto della polpetta, e un cuore indelebilmente rossonero.
